取得专利权名声::康普瑞汀a-4汽水二氯化作用钠的准备工作办法
技术天体
:本虚构关涉康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作办法。人类和哺乳动物的亡故的材料原因经过是社会恶习。。赘疣的任一整整点是非常产生。。无论是法线细胞不然赘疣细胞。,其形状、细菌是细胞产生和衍进不成缺乏的实质。,论述传达,容器内皮细胞的产生率,从此处,容器操纵者限定性的能种别性操纵者赘疣容器创造。。眼前,赘疣容器创造操纵者剂也抗赘疣天体的论述热点。。康普瑞汀A-4(CA4)最早来源于非洲的柳条做的(Combretumcaffrum,Cmbretaceae(萃取的),.,etal.;Experientia,1989,45,209)。该复合的能整整操纵者小沟蛋白质的的凑合。,列举如下操纵者微容器。。赘疣细胞可操纵者赘疣细胞的微循环系统。,遂愿操纵者赘疣放针的挥向。。但康普瑞汀A-4水溶性极差,它不克不及立即的用作药物。。后吸引知识将康普瑞汀A-4经磷酸化后制成汽水二氯化作用钠,其水溶性较好。,抗赘疣有活性的大大地预付款。。康普瑞汀A-4汽水二氯化作用钠(CA4P),神秘的多样化名声为3。,4,5,4,14甲氧1顺式一、二乙烯基苯3,0磷酸钠二钠,其排列列举如下。,由康普瑞汀A-4(CA4)准备工作康普瑞汀A-4汽水二氯化作用钠(CA4P)证件报道有以下几种办法formulaseeoriginaldocumentpage41。两种亚磷酸苄基酯与Ca4的反应性,话说回来在三甲基的漂白粉和钠存鄙人售出苄基。。该办法具有高毒性四氯化作用碳和围绕HA,同时,咱们可能应用更昂贵的的硅试剂片和SODI。,触犯大批生孩子(GB24039 49)。2。应用二(2),2,2—三氯乙基磷酰基复合的与Ca4的反应性,锌/醋酸复原。21(2)在该办法中应用。,2,2 -三氯乙基)磷酰基复合的是昂贵的的。,且反应性必要条件尖刻,不宜工业化大生孩子。
背景资料技术
:三。用氧氯化作用磷或溴化磷与Ca4反应性。,经过再水解来Ca4P。。该办法推拿复杂。,可是氧氯化作用磷或溴化磷的有活性的是高的。,因而同时更多的副作用。,成品率低,团难以把持。。4。敷号,虚构名声康布瑞汀复合的的准备工作办法。坦率的的准备工作办法为先准备工作磷酰二卤,再与CA4反应性来磷酸二酯,再经水解、成盐来CA4P。该办法常常磷酰化试剂片需额定准备工作,在准备工作颠换中需求高真空区蒸流。,繁琐的推拿,磷酸化反应性工夫较长。,反应性颠换中体温多样化。,磷酰二卤素有两个有活性的位点。,通向磷酸化出路优雅差。,下一步需求较远的改良。,通向整个颠换本钱较高。。,本虚构坦率的了置雷丁复合的的准备工作办法。。Ca4使消逝在乙腈中。,通氩气,衔接DMAP,二(2),2,正常体温下2—三氯乙基氯汽水的反应性,20min后加法三乙胺。,正常体温下的体温反应性,30分钟TLC证明反应性完整。。加法铜锌场地。,热至4(TC),30分钟后,分批加2,4戊烷二酮,一小时后室温凉爽的。。反应性性混合过滤,用乙腈洗两倍。,滤出液击中要害水,冰浴冷却,析出实心的,加法Dowex离子交换树脂,撤去冰浴,场地变为橙色的均匀相,树脂的过滤与去除,经过挥发售出恶劣的乙腈。,酒精使消逝宿醉,在PH1214中加法50%火碱答案。,搅拌30分钟。,过滤,50ml酒精实心的洗濯。粗略文字CA4P,使消逝于木精-水场地中。,过滤,发烧至354(TC为1小时),冷却至30℃,加法丙酮,室温凉爽的,搅拌2小时。,话说回来加法丙酮。,搅拌1216小时。,第二份食物天滤光器,滤饼用丙酮/水洗濯两倍。,丙酮洗濯,40C真空区干亢创作。加甜颠换复杂。。应用的取得专利权是CA4和21(2)。,2,2—三氯乙基)氯汽水,它的神秘的多样化性质活跃的人。,反应性出路难解的把持。,利息率很低。,Ca4P粗创作为pH 12-14。,神秘的多样化性质极基础薄弱。,它也会通向生产量滴。;同时,后续的加甜办法也比力复杂。,离子交换树脂发球者极致,实质上放针本钱,更触犯大批生孩子。越过取得专利权敷除外(2),2,2 -三氯乙基),还提到了四苯基溴和两个苯基汽水。,加甜办法同一繁琐。,触犯大批生孩子推拿。
虚构满足本虚构的技术编程序是企图一种新的准备工作办法。。本虚构企图了康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作办法,它是比照以下分解行列分解的。formulaseeoriginaldocumentpage6朝内的1是氯或溴。;R^和R2是Uncle Ding Ji。、三苯基甲基的、2-氰基乙基、苄基、苯基、4-硝酰苯基、2-硝酰苯基、4 -硝酰苯基、2-硝酰节基,R,同样的人或不同的的代替基如R2。。较远的优选法,Ri和R2是tert Ding Ji。。详细地,它包含列举如下开动(1)CoprestaTestin -4在非氢离子分解物中使消逝。,在酸和DMAP存鄙人,两种烷氧基三氯氧化磷的答案,滴下体温为20~40℃。,滴加结束,在同样的人体温下的反应性工夫,停对财产的查封后,用非配极无机的分解物萃取出路。,蒸干后来CombretastatinA-4的石粦酸酯III;(2)将CombretastatinA-4的汽水(III)使消逝于无机的分解物中,R去除,和R2,话说回来在木精中用NaOH盐。,丙酮结晶,过滤干亢后,来Ca4P二氯化作用钠(1)。。朝内的,所含的两种烷氧基三氯氧化磷的烃基、三苯基甲基的、2-氰基乙基、苄基、4 -硝酰苯基或2-硝酰节基;芳族烃基苯基、4-硝酰苯基。较远的优选法,烃合成的特丁吉或三个一组共多聚体。。a开动所述的非配极无机的分解物为二氯甲烷、l,L-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲垸、甲苯、正己烷、内堤、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸磷酸三乙酯、乙醚或异丙烷基醚。非配极无机的分解物与水互不溶。,但它可以使消逝创作。。朝内的,在A开动中特性描述的非氢离子分解物是丙酮。、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,1 -二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲院、甲苯、正己烷、六氢苯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸磷酸三乙酯、乙醚或异丙烷基醚。朝内的,在一步中,脱酸剂是杂环胺。、三烃基胺或无机的碱。三烃基胺是两个异丙烷基乙胺。。朝内的,B开动击中要害无机的分解物是木精。、酒精、二甲醇、二氯甲烷、三氯甲垸、二异丙醚、叔丁基甲基的醚、醋酸乙酯或醋酸丁酯。去除和防护R2基团的B开动为(1)R。,R2是Ding Ji舅父。、三苯基甲基的工夫间,酸脱除;(2)R、当R2为2 -氰基乙基代替烃基时,碱脱除;(3)R,朝内的112为苯基。、4-硝酰苯基、2-硝酰苯基、4 -硝酰苯基或2 -硝酰苯基时,金属复原或催化氢化脱除。朝内的,所特性描述的、B开动以氮气或惰性气推拿。。该办法应用两种烷氧基磷酰卤素的作为磷酸化剂。,应用的磷酸化试剂片不贵的且照料吸引。,同时,将触媒剂DMAP加法到反应性中。,淡味麦芽啤酒反应性必要条件,反应性体温是常量的。,反应性工夫短,推拿复杂,磷酸化中间体不需求加甜。,创作退让高、团好,照料工业化生孩子。反应性的必要条件淡味麦芽啤酒,反应性体温是常量的。,反应性工夫短,推拿复杂,磷酸化中间体不需求加甜。,创作退让高、团好,照料工业化生孩子。上面经过履行例较远的解说。,需求注重的是以下履行例所关涉的反应性必要条件和重要的挥向符合对本虚构作更的阐明,而不是限度局限虚构。。L的详细履行体淡味麦芽啤酒反应性工夫的转变论述,惯例的CA4P分解反应性是在高温下举行的。,同时反应性需求很长工夫。,触犯反应性颠换的无效把持。,本试验是对反应性工夫的有理解力的考据。,氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶(2)和异丙烷基乙胺(20ml)使消逝。,二叔丁基三氯氧化磷(LOML)和DICHLO的答案。滴加结束后,同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,话说回来用20ml二氯甲基的漂白粉萃取水层。,合无机的层,水洗,干亢,采取冒烟干亢法准备工作了Ca4-二(叔丁阳基)汽水,在不同的体温下反应性工夫和产率均在FLULO中显示。

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前述的消息可决定204(TC是最适宜的反应性体温)。,反应性工夫不应超越1小时。。履行例2康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作在氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶(2)和异丙烷基乙胺(20ml)使消逝。,在摄氏20度,滴下2-(叔丁基)三氯氧化磷()和10ml双氯甲基的-C。滴加结束后,同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,反应性工夫为小时。。。。,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,话说回来用20ml二氯甲基的漂白粉萃取水层。,合无机的层,水洗,干亢,退让为94%的石油Ca4-二(叔丁养鸡)-汽水。,并将其放入50ml,经过干亢氯化作用氢预干亢。,室温搅拌24小时。,真空区干亢分解物,将宿醉溶于50ml二氯甲烷中。,中性洗濯,无水芒硝干亢,蒸干,宿醉使消逝于25ml木精中。,在搅拌必要健康状况,将NaOH -木精答案加法PH8—10答案中。,搅拌1小时。。。。。。,丙酮慢滴200千分之一升,过滤,丙酮洗濯实心的,减压干亢,吸引白色物质粉末创作。,退让。虚构人对肥沃的的两种烷氧基举行了片面的论述。,不测吸引知识,Ca4P盐的准备工作,CA4与二-(叔丁氧基)-三氯氧化磷可以在20-4(TC发作反应性,难解的发作副作用性,反应性必要条件为Si。,同时,原油生产量超越80%。;在Ext中不需求采取离子交换等复杂办法。,可是,经过将氯化作用氢干亢成浸透的木精,可以来纯创作。,中间退让在70%越过,甚至超越90%。履行例3康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作在氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶(2)和异丙烷基乙胺(20ml)使消逝。,在摄氏30度,滴加二-(2-氰基乙氧基)-三氯氧化磷()因此10ml二氯甲烷的答案。滴加结束后,同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,反应性工夫为小时。。。。,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,水层用20ml二氯甲烷萃取一次。,合无机的层,水洗,干亢,退让为93%的石油Ca4-二(2 – Chloroethoxy)汽水。,将其放入25ml木精中。,在搅拌必要健康状况,将NaOH -木精答案加法PH8—10答案中。,搅拌1小时。。。。。。,丙酮慢滴200千分之一升,过滤,丙酮洗濯实心的,减压干亢,吸引白色物质粉末创作。,退让78%。履行例4康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作在氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶()因此二异丙烷基乙胺L42g()使消逝于20ml二氯甲烷中,在摄氏20度,滴下二(苄基)三氯氧化磷(10ml)和二氯甲烷答案。同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,反应性工夫为L小时。,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,水层用20ml二氯甲烷萃取一次。,合无机的层,水洗,干亢,退让为96%的石油Ca4-二(含苯氧基的)汽水。,将其放入25ml木精中。,加法10%Pd/,正常体温下,氢在常压下搅拌24小时。,触媒剂的过滤与脱除,在搅拌必要健康状况,将NaOH -木精答案加法PH8—10答案中。,搅拌1小时。。。。。。,丙酮慢滴200千分之一升,过滤,丙酮洗濯实心的,减压干亢,吸引白色物质粉末创作。,退让8%。履行例5康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作在氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶(2)和异丙烷基乙胺(20ml)使消逝。,在摄氏25度,二(含苯氧基的)三氯氧化磷(10ml)和三甲基的汽水的答案。同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,反应性工夫为小时。。。。,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,话说回来用20ml磷酸磷酸三乙酯萃取水层。,合无机的层,水洗,干亢,90X油的退让为Ca4-,2-(含苯氧基的)汽水。,将其放入25ml酒精中。,加法10%Pd/,正常体温下,氢在常压下搅拌24小时。,触媒剂的过滤与脱除,在搅拌必要健康状况将NaOH-木精答案加法PH8—10。,搅拌1小时。。。。。。,丙酮慢滴200千分之一升,过滤,丙酮洗濯实心的,减压干亢,吸引白色物质粉末创作。,退让。履行例6康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作在氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶(2)和异丙烷基乙胺(20ml)使消逝。,在摄氏20度,滴下2-(三苯基甲氧)-三氯氧化磷(10ml)和使消逝物。滴加结束后,同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,反应性工夫为小时。。。。,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,用20ml三氯甲烷萃取水层一次。,合无机的层,水洗,干亢,退让为89%的C4-二(三苯基甲氧)汽水油。,并将其放入50ml,经过干亢氯化作用氢预干亢。,室温搅拌24小时。,真空区干亢分解物,将宿醉溶于50ml二氯甲烷中。,中性洗濯,无水芒硝干亢,蒸干,宿醉使消逝于25ml木精中。,在搅拌必要健康状况,将NaOH -木精答案加法PH8—10答案中。,搅拌1小时。。。。。。,丙酮慢滴200千分之一升,过滤,丙酮洗濯实心的,减压干亢,吸引白色物质粉末创作。,退让。履行例7康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作在氮气防护下,将()、4-氮,N-二甲基的吡啶(2)和异丙烷基乙胺(20ml)使消逝。,在摄氏25度,滴加二-(2-硝酰含苯氧基的)-三氯氧化磷§()因此10ml磷酸三甲酯的答案。同意体温搅拌。,裂缝色谱法测量部反应性颠换,重要的点的溶解,反应性工夫为L小时。,将反应性液倒入50ml冰水中。,发球者无机的层,话说回来用20ml磷酸磷酸三乙酯萃取水层。,合无机的层,水洗,干亢,退让为90%的石油Ca4-二(含苯氧基的)汽水。,将其放入25ml酒精中。,加法10%Pd/,正常体温下,氢在常压下搅拌24小时。,触媒剂的过滤与脱除,在搅拌必要健康状况,将NaOH -木精答案加法PH8—10答案中。,搅拌1小时。。。。。。,丙酮慢滴200千分之一升,过滤,丙酮洗濯实心的,减压干亢,吸引白色物质粉末创作。,退让。Z。债权1、康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作办法,它是比照以下分解行列分解的。其点符合X是氯或溴。;R1R2是Ding Ji舅父。、三苯基甲基的、2-氰基乙基、苯基、4-硝酰苯基、苄基、4 -硝酰苯基或2 -硝酰苯基,R1同样的人或不同的的代替基如R2。。2、搁浅债权1所述的办法,它的点是它包含以下开动、CoprestaTestin -4在非氢离子分解物中使消逝。,在酸和DMAP存鄙人,两种烷氧基三氯氧化磷的答案,滴温为20~4(Tc)。,滴加结束,在同样的人的体温下反应性1小时。,停对财产的查封后,用非配极无机的分解物萃取出路。,干亢后,来了CurbTestin -4的汽水Ⅲ;、在无机的分解物中使消逝了CurbTestin -4磷酸III。,移除和R2,话说回来在木精中用NaOH盐。,丙酮结晶,过滤干亢后,来Ca4P双氯化作用钠I。。3、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点是两个烷氧基磷酰基的烃基。、三苯基甲基的、2-氰基乙基、苄基、苯基、4-硝酰苯基、4 -硝酰苯基或2 -硝酰苯基。4、在感兴趣的事断言3中特性描述的办法。,其点是两个烷氧基磷酰基的烃基。或苄基。5、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点符合在A开动中特性描述的非氢离子分解物是丙酮。、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,1 -二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲垸、甲苯、正己烷、六氢苯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸磷酸三乙酯、乙醚或异丙烷基醚。6、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点符合在一步中,脱酸剂是杂环胺。、三烃基胺或无机的碱。7、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点是A级击中要害非配极无机的分解物为TW。、1,1 -二氯乙烯矿床、1,2 -二氯乙烯矿床、三氯甲烷、甲苯、正己烷、六氢苯、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸磷酸三乙酯、乙醚或异丙烷基醚。8、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点符合B开动击中要害无机的分解物是木精。、酒精、二甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基的醚、醋酸乙酯或醋酸丁酯。9、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点符合所述b开动R去除,和R2防护基团的办法为(1)RiR2是Ding Ji舅父。、三苯基甲基的工夫间,酸脱除;(2)R,当R2为2时,用氰乙基代替碱。,碱脱除;(3)R,R2是苯基。、4-硝酰苯基、苄基、4 -硝酰苯基或2 -硝酰苯基时,金属复原或催化氢化脱除。10、在感兴趣的事断言2中特性描述的办法。,其点符合所特性描述的、B开动以氮气或惰性气推拿。。全文摘要本虚构企图了康普瑞汀CombretastatinA-4汽水二氯化作用钠的准备工作办法,它是搁浅完完全全地的分解行列分解的。,X是氯或溴。;R1与R2特丁吉、三苯基甲基的、2-氰基乙基、苄基、苯基、4-硝酰苯基、4 -硝酰苯基、2 -硝酰苯基,R1与R2助动词=have同样的人或不同的的代替基。该办法应用两种烷氧基磷酰卤素的作为磷酸化剂。,应用的磷酸化试剂片不贵的且照料吸引。,同时,将触媒剂DMAP加法到反应性中。,淡味麦芽啤酒反应性必要条件,反应性体温是常量的。,反应性工夫短,推拿复杂,磷酸化中间体不需求加甜。,创作退让高、团好,照料工业化生孩子。文档编号C07F9/12GK101220054SQ20081005710坦率的日2008年7月16日敷日期2008年1月29日先发制人日2008年1月29日虚构者伟周,程玉建,新铸的卢比,邓健宾,陈春晖,李鹏敷人:成都亨德森医疗的科技有限公司。

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